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昆明動物所等發現影響非小細胞肺癌化療耐藥的新機制

2020-02-27 昆明動物研究所
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  肺癌是世界上发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一,其中大约80%~85%都是非小细胞肺癌患者,5年生存率仅为15%。近年来,尽管肺癌的临床治疗手段日益丰富并取得了巨大的进步,但是由于许多患者确诊时已达晚期并对化疗耐受,因而达不到预期治疗效果。近日,中國科學院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心、中國科學院昆明動物研究所陈勇彬团队在Theranostics上发表論文,报道了PAQR4通过抑制Nrf2的泛素化降解来促进非小细胞肺癌化疗耐药的新机制,提示靶向PAQR4可能为非小细胞肺癌化疗耐药患者提供新的治疗方案。

  該研究團隊前期通過整合組學的方法,發現PAQR4在非小細胞肺癌組織和細胞中高表達,並與臨床患者的預後負相關。在腫瘤細胞中敲低PAQR4表達,可以顯著抑制腫瘤細胞的增殖能力。進一步研究發現,PAQR4能與E3泛素連接酶Keap1一起競爭結合耐藥相關轉錄因子Nrf2,從而抑制了Nrf2由Keap1介導的泛素化降解過程。Nrf2穩定表達並在細胞核中積累,激活了一系列抗氧化應激及耐藥相關基因的表達。該研究發現了調控Nrf2轉錄因子泛素化修飾及蛋白穩定性的新機制,提示未來篩選特異性靶向抑制PAQR4功能的先導化合物並聯合化療藥物進行治療,可以取得更好的臨床療效。

  昆明动物所研究员陈勇彬和杨翠萍为文章的共同通讯作者,中國科學技術大學和昆明动物所联培硕士生徐培芳、昆明动物所博士江丽萍,以及郑州大学附属第一医院的杨洋为文章的并列第一作者。该工作得到中科院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心研究员施鹏的支持,该研究工作得到国家自然科学基金委等机构资助。

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昆明動物所發現PAQR4通過調控Nrf2泛素化修飾和蛋白穩定性進而影響非小細胞肺癌化療耐藥的新機制

打印 責任編輯:葉瑞優

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